Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg

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2. Fachrichtung Pharmazie der Martin-Luther-Universität im Jahre 1997

2. Fachrichtung Pharmazie der Martin-Luther-Universität im Jahre 1997

2.1. Struktur des Fachbereichs
2.1.1. Fachbereichsleitung
Dekan: Prof. Dr. R. Neubert
Prodekan: Prof. Dr. M. Wiese
Studienberatung: Prof.Dr.G.Zessin
Referent des Fachbereiches: Dr. B. Rattay


2.1.2. Professoren und Privatdozenten des Fachbereiches
2.1.2.1. Institut für Pharmazeutische Chemie

  • Prof. Dr. P. Nuhn (C4: Pharmazeutische Chemie; geschäftsführender Direktor des Institutes)
  • Prof. Dr. A. Büge (C3: Arzneistoffsynthese)
  • Prof. Dr. H. Spahn-Langguth (C3: Pharmazeutische Analytik)
  • Prof. Dr. M. Wiese (C3: Medizinische Chemie)
  • N.N. (C3: Biochemische Pharmazie)
  • PD Dr. B. Dobner
  • Dr. G. Peinhardt (Akad. Mitarb.)
  • PD Dr. H. Richter
  • Doz. Dr.H.-H.Rüttinger

2.1.2.2. Institut für Pharmazeutische Biologie

  • Prof. Dr. B. Diettrich (C3: Zellkulturtechnik; geschäftsführender Direktor des Institutes)
  • Prof. Dr. M. Luckner (C4: Pharmazeutische Biologie)
  • Prof. Dr. W. Roos (C4: Zellphysiolologie/Biotechnologie)
  • Prof. Dr. B. Dräger (C3: Biogene Arzneistoffe)
  • Prof. Dr. Strack (C4, Institut für Pflanzenbiochemie)
  • Prof. Dr. M.Gaestel (C3; Innovationskolleg)

2.1.2.3. Institut für Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie

  • Prof. Dr. G. Zessin (C3: Arzneiformenlehre; geschäftsführender Direktor des Institutes)
  • Prof. Dr. R. Neubert (C3: Arzneiformenlehre/Biopharmazie)
  • N.N. (C4; Pharmazeutische Technologie)

2.1.2.4. Institut Pharmakologie und Toxikologie für Naturwissenschaftler

  • Prof. Dr. H. Schröder (C3: Pharmakologie und Toxikologie; geschäftsführender Direktor des Institutes)
  • Prof. Dr. R. Hirschelmann
  • Dr. A.-J. Gießler (Akad. Mitarb.)

2.1.2.5. Institut für Arzneimittelepidemiologie und -ökonomie

  • N.N. (C3; Arzneimittelepidemiologie und -ökonomie)

2.2. Profil der Institute

2.2.1. Institut für Pharmazeutische Chemie
Gegenwärtig werden am Institut die folgenden Forschungsschwerpunkte bearbeitet:

  • Synthese und biochemische Charakterisierung von Enzyminhibitoren
  • Synthese, biophysikalische und biochemische Bearbeitung von Phospho- und Glykolipiden und Modellmembransystemen
  • Entwicklung und Anwendung von Verfahren der Struktur-Wirkungs-Analyse und der Modellierung in der Wirkstofforschung
  • Pharmazeutische Analytik

I. Synthese und biochemische Charakterisierung von Enzyminhibitoren

Metabolite der Arachidonsäure (z.B. Prostaglandine und Leukotriene) spielen eine wesentliche Rolle als Mediatoren bei zahlreichen pathobiochemischen Prozessen wie Entzündungen, Allergien, Asthma. Schlüsselenzym ist dabei die Phospholipase A2, die die Arachidonsäure aus Phospholipiden freisetzt. Im Mittelpunkt der Arbeiten der Arbeitsgruppe stehen die Synthese von Hemmern von Phospholipasen A2 (Phospholipid- und Fettsäure-Analoga, ,ß-ungesättigte Carbonylverbindungen) sowie der Lipoxygenasen (Amidrazone und davon abgeleitete Heterocyclen, Phenole, Fettsäure-Analoga).


Die Phospholipase A2 (differenziert in extrazelluläre/sekretorische und zytosolische) katalysiert regiospezifisch die Hydrolyse der Fettsäurereste in 2-Stellung der natürlichen sn-3-Phospholipide unter Bildung des entsprechenden 1-Acyl-sn-glycero-3-phosphocholins. In 2-Position befinden sich bevorzugt die ungesättigten Fettsäuren, darunter auch die Arachidonsäure. Neben der direkten Freisetzung der Arachidonsäure aus den Phospholipiden sind auch Alternativwege durch das kombinierte Zusammenwirken einer Reihe verschiedener Enzyme (Phospholipase C, Diacyllipase, Monoacyllipase) beschrieben. Aus eigenen Untersuchungen (Dissertation Kupka) geht hervor, daß die PLA2 in verschiedenen Zellen (untersucht wurden u.a. humane polymorphkernige Neutrophile und Keratinozyten) in unterschiedlichem Maße zur Arachidonsäurefreisetzung beiträgt. Bei der PLA2-katalysierten Hydrolyse handelt es sich um eine Grenzflächenkatalyse, bei der die Aggregationsform des Substrats von wesentlicher Bedeutung ist. Zum in vitro-Screening auf PLA2-Inhibitoren wurden eine polarographische Methode auf der Basis eines gekoppelten PLA2-LOX-Testsystems (Einsatz eines Substrates mit ungesättigten Fettsäuren als Tensid-Mischmizelle, Oxidation der freigesetzten ungesättigten Fettsäure durch die zugesetzte LOX, Erfassung des Sauerstoffverbrauchs durch eine Sauerstoffelektrode, Diss. Köhler) sowie eine pH-stat-Methode (Titration der durch die Hydrolyse freigesetzten Fettsäure, Diss. Marx) herangezogen. Zur Erfassung der PLA2-Aktivität in Zellen wurden die freigesetzten endogenen Fettsäuren durch Festphasenextraktion isoliert und anschließend mittels RP-HPLC quantitativ erfaßt (Diss. Heinisch, Kupka). Durch Derivatisierungen konnte die HPLC-Methode inzwischen auch auf zahlreiche Produkte des Cyclooxygenase- und Lipoxygenase-Weges der Arachidonsäure-Kaskade ausgedehnt werden.


Durch photochemische Umsetzungen (nach einem zum Patent angemeldeten Verfahren) zugängliche dimere 1,4-Dihydropyridine werden gegenwärtig als potentielle Hemmer der HIV-1-Protease untersucht. Neben bereits erfolgreichen in-vitro-Resultaten bezüglich der Hemmung am isolierten Enzym werden weitere, virustatische Wirkungen dieser neu entwickelten Substanzklasse diskutiert. Die hierzu erforderlichen in-vivo-Untersuchungen sind in Kooperation mit einer Münchener Arbeitsgruppe des Max-von-Pettenkofer-Institutes für medizinische Mikrobiologie und Virologie geplant.


II. Synthese, biophysikalische und biochemische Untersuchungen von Phospho- und Glykolipiden und Modellmembransystemen

Membranen sind für die Pharmazie als Targetstrukturen für zahlreiche Pharmaka, als biologische Barrieren und als Vesikelbildner (Liposomen, Mikroemulsionen, Nanoparts) von besonderem Interesse. Darüber hinaus sind für uns Aggregationen und das Phasenverhalten von Lipiden sowie Lipid-Protein-Wechselwirkungen in Zusammenhang mit der Beeinflussung der Aktivität von Phospholipasen von Bedeutung.


Diese Arbeiten werden im Rahmen des Sonderforschungsbereichs 197 (Lipidorganisation und Lipid-Protein-Wechselwirkung in Bio- und Modellmembranen) durchgeführt.


Im Mittelpunkt der bisherigen Untersuchungen standen die Synthese und das physikochemische Verhalten von Phospholipiden mit verzweigten Fettsäureketten. Die Verzweigungen dienen als Modelle für Störungen in der Membran. Mit der erfolgreichen chromatographischen Trennung der razemischen verzweigten Fettsäuren (GC, HPLC) kann der Einfluß eines Chiralitätszentrums im hydrophoben Teil der Phospholipide untersucht werden.


Von besonderem Interesse sind ferner bipolare Membranbildner (Bolaamphiphile), wie sie z.B. in den Membranen der unter extremen Umweltbedingungen lebenden Archaebakterien vorkommen, deren Synthese und membrandurchspannende Strukturbildung untersucht werden.


Durch Synthese spezieller Glykolipide wird der Einfluß von membranverankerten Zuckerresten auf das Verhalten von Membransystemen untersucht. Dabei interessiert die Stabilisierung von Phospholipidmembranen durch Kohlenhydratreste aufgrund von Pseudohydratationen beim Lyophilisations- und Frier-Tau-Prozeß sowie Kohlenhydrat-spezifische (z.B. durch Mannose-Rezeptoren) und -unspezifische Wechselwirkungen derartiger Lipidvesikel mit Zellen (z.B. phagozytierende Zellen).


Der Charakterisierung von Modellmembran/Zell-Wechselwirkungen dienen ferner auch Untersuchungen an immobilisierten Lipidschichten auf planaren Feststoffoberflächen, die zusammen mit dem Physiologisch-chemischen Institut vorgenommen werden. Dabei geht es um die Entwicklung eines Membranmodells zur Untersuchung von Kohlenhydrat-abhängigen Zellerkennungs- und -haftungsmechanismen, u.a. am Beispiel der Selektin-vermittelten Leukozytenhaftung auf Endothelzellen, die bei Entzündungsprozessen eine wesentliche Rolle spielen.


Seit einiger Zeit werden siliziumhaltige Vesikelbildner (Diacyloxy-dialkyl- und Diacyloxy-diarylsilane) synthetisch und physikochemisch bearbeitet, auch als mögliche Applikationssysteme (Siosome) für Wirkstoffe.


III. Entwicklung und Anwendung von Verfahren der Struktur-Wirkungs-Analyse und der Modellierung in der Wirkstofforschung

Moderne computergestützte Verfahren sind heutzutage ein wichtiges Mittel in der Wirkstofforschung, denn sie ermöglichen ein Verständnis der Wechselwirkungen zwischen Wirkstoff und Rezeptor auf molekularer Ebene.


Ein Schwerpunkt der Anwendung dieser Verfahren ist die Modellierung und experimentelle Charakterisierung von Wirkstoff-Membran-Interaktionen. Hier stehen Verbindungen im Mittelpunkt, die in der Lage sind, die Vielfachresistenz von Tumorzellen aufzuheben. Weiterhin wird versucht, dreidimensionale Struktur-Wirkungs-Beziehungen von Enzyminhibitoren abzuleiten, die zu einem besseren Verständnis der für die Aktivität wichtigen molekularen Eigenschaften beitragen sollen. In diesem Zusammenhang werden Inhibitoren der Dihydrofolat-Reduktase und Hemmstoffe der Arachidonsäure-Kaskade untersucht.


Molecular Modelling Untersuchungen werden zu den molekularen Grundlagen der Enantiomerentrennung mittels Cyclodextrinen durchgeführt.


Bei der Entwicklung neuer Verfahren werden die Möglichkeiten untersucht, die künstliche neuronale Netze für Fragestellungen bieten, die mit bisherigen statistischen Verfahren nur unbefriedigend lösbar sind. Hier sind die Analyse von relativen Effektdaten (in vitro und in vivo), sowie die Trennung von pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Einflüssen bei zeitabhängigen in vivo Effektdaten zu nennen. Ein weiterer Schwerpunkt betrifft die Kombination von neuronalen Netzen mit statistischen Verfahren zur Ableitung dreidimensionaler Struktur-Wirkungs-Beziehungen, insbesondere als Erweiterung der Comparative Molecular Field Analysis (CoMFA)


IV. Pharmazeutische Analytik

Unter Einsatz validierter bioanalytischer chromatograpischer Verfahren für verschiedene achirale und chirale Arzneistoffe (ß-Blocker, Diuretika, Antirheumatika etc.) werden Arbeiten zur Pharmakokinetik und Biotransformation durchgeführt.


Die analytisch-kinetische Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit der Entwicklung bioanalytischer Verfahren für verschiedene chirale und achirale Pharmaka. Eine besondere Rolle spielt dabei die Erfassung aktiver und reaktiver Metabolite.


Wichtige Forschungsprojekte aus dem Bereich der Kinetik sind Untersuchungen zum Ausmaß und der Stereoseletivität der Clearance-Prozesse von Arzneistoffen in vitro und in vivo (sowie deren Beeinflussung durch andere, gleichzeitig verabreichte Medikamente und deren Abhängigkeit von Krankheitszuständen), Studien zur Korrelation zwischen Konzentrations-Zeit-Verläufen und dem Effekt unter besonderer Berücksichtigung aktiver Metabolite sowie Studien zur Reaktivität von Acylglucuroniden - häufig Hauptmetabolite von Carbonsäuren - und zu der dann möglicherweise resultierenden kovalenten Bindung von Carbonsäuren an körpereigene Moleküle.


2.2.2. Institut für Pharmazeutische Biologie

Die Forschung am Institut für Pharmazeutische Biologie ist biochemisch, molekularbiologisch und gentechnisch ausgerichtet. Es werden Arbeiten über Enzymatik und Regulation des Sekundärstoffwechsels sowie über den Einfluß von Stressoren auf den Stoffwechsel von Pflanzen durchgeführt. Arbeitsgegenstand sind pflanzliche Zell- und Organkulturen, seit kurzem auch tierische Zellkulturen. Durch die gemeinsam mit dem universitätsunabhängigen Institut für Pflanzenbiochemie erfolgte Berufung von Prof. Strack (C4: Biochemie des pflanzlichen Sekundärstoffwechsel) und die durch die DFG im Rahmen des Innovationskollegs "Zellspezialisierung: Gemeinsamkeiten und Unterschiede bei Signaltransfer, Redoxkontrolle und Streßantwort in Pflanze, Tier und Mensch" erfolgte Berufung von Prof. Gaestel (C3: Molekulargenetik von Signaltransferprozessen), dessen Professur dem Institut für Pharmazeutische Biologie zugeordnet wurde, konnte das Profil des Instituts für Pharmazeutische Biologie wesentlich erweitert werden.


Das Institut für Pharmazeutische Biologie ist im Jahr 1995 in ein eigenes Institutsgebäude umgezogen, das für biochemisch-molekularbiologische Forschungsarbeiten hergerichtet wurde. Die räumliche Ausstattung hat sich hierdurch wesentlich verbessert. Durch gezielte finanzielle Unterstützung durch die DFG, Mittel des Bundes, des Landes Sachsen-Anhalt und der Universität wurde die Grundausstattung so vervollständigt, daß heute in allen Laboratorien anspruchsvolle Forschungsarbeiten durchgeführt werden können.


Wesentliche Arbeiten werden im Rahmen des Sonderforschungsbereichs 363 "Molekulare Zellbiologie pflanzlicher Systeme" und des Innovationskollegs "Zellspezialisierung: Gemeinsamkeiten und Unterschiede bei Signaltransfer, Redoxkontrolle und Streßantwort in Pflanze, Tier und Mensch" durchgeführt.


Gegenwärtig werden folgende Forschungsschwerpunkte bearbeitet:

  • Kultivation pflanzlicher und tierischer Zellen und Gewebe;
  • Regulationsprinzipien im Stoffwechsel, insbesondere bei der Biosynthese sekundärer Naturstoffe;
  • Bildung pflanzlicher Wirkstoffe in Zell- und Organkulturen,
  • Einsatz von Zellkulturtechniken in der Züchtung von Arzneipflanzen;
  • Tieftemperaturkonservierung pflanzlicher Zellen und Gewebe.

An speziellen Methoden und Verfahren stehen zur Verfügung:

  • Naturstoffanalytik: GC-MS, HPLC-MS;
  • Biochemie: Enzymatik des Primär- und Sekundärstoffwechsels;
  • Molekularbiologie: Hybridisierungstechniken, PCR, Einsatz von Antikörpern;
  • Gentechnik: Agrobakterien-vermittelter Gentransfer;
  • Pflanzenzüchtung: Haploidentechnik.

I. Arbeitsgruppe Pharmazeutische Biologie (Prof.Luckner, Prof.Diettrich, Prof. Dräger)

Forschungsschwerpunkte:

  • Die Anlage von Genbanken durch Tieftemperaturkonservierung von Zellen, Geweben und Organen

Die Einrichtung von Genbanken mit Hilfe der Tieftemperaturkonservierung (Kryokonservierung) ist eine moderne sichere und energiesparende Methode zur Erhaltung seltener Genotypen von Kulturpflanzen. Die in diesem Projekt verankerten Forschungsarbeiten beschäftigen sich mit den biologischen und biochemischen Grundlagen für dieses Verfahren (Anhäufung osmotisch aktiver Verbindungen bei der notwendigen Vorkultivation, Bedeutung von Proteinsynthese und Proteinfaltung). Dabei wird das Verhalten von morphologisch unorganisierten Zellkulturen mit dem Verhalten einfach gebauter Organe (somatische Embryonen und Sproßspitzen) vergleichend untersucht. Als Objekt dient die Arzneipflanze Digitalis lanata.

  • Die Regulation der Proteinsynthese in somatischen Embryonen von Digitalis lanata

Die Arbeiten haben das Ziel, die somatische Embryogenese bei Digitalis lanata auf den Ebenen mRNA und Proteinsynthese sowie Proteinfunktionalisierung zu charakterisieren. Durch spezifische Sonden und Antikörper werden embryotypische mRNAs und Proteine nachgewiesen. Die Genexpression wird in den unterschiedlich spezialisierten Zellen die während der somatischen Embryogenese gebildet werden darüber hinaus mit Reportergenen unterstützt. Diese Gene werden nach Verknüpfung mit gewebespezifischen Regulationssequenzen durch Agrobakterium-vermittelten Gentransfer in das Genom von D. lanata insertiert. Ihre Expression wird mit Hilfe chromogener Substrat lichtmikroskopisch geprüft.

  • Charakterisierung endogener und mikrobieller Liganden des Herzglykosidrezeptors des Menschen

Membrangebundene Na+/K+-ATPasen sind wichtige tierische Transportenzyme, die für den kontrollierten Austausch von Na+- und K-Ionen zwischen Intra- und Extrazellularraum verantwortlich sind. Von besonderer Bedeutung ist die Na+/K+-ATPase des Herzmuskels. Hemmstoffe für dieses Enzym werden in der Therapie zur Behandlung von Herzerkrankungen verwendet. Die hierbei gegenwärtig eingesetzten Herzglykoside haben den Nachteil, nur eine geringe therapeutischen Breite zu besitzen. Die im menschlichen Organismus selbst vorhandenen Hemmstoffe (Endogenous Digitalis Like Substances, EDLS), sowie in mikrobiellen Extrakten vorkommenden Hemmstoffe der Na+/K+-ATPase konnten bisher nicht identifiziert werden. Im Rahmen der geplanten Forschungsaufgaben sollen menschliche, tierische und chemische Hemmstoffe der Na+/K+-ATPase gereinigt und chemisch charakterisiert werden. Dazu ist die Entwicklung zuverlässiger, in Routineversuchen einsetzbarer Bestimmungs- und Reinigungsverfahren für diese Verbindungen notwendig.

  • Molekularbiologische und genetische Untersuchungen zur somatischen Embryogenese bei Pflanzen

Ziel der Arbeiten ist eine Aussage über die chemische Spezialisierung einzelner Zellen und Gewebe im Verlauf der Entwicklung somatischer Embryonen von Digitalis lanata durch in-situ-Hybridisierung vorhandener mRNA-Spezies mit Hilfe digoxinmarkierter cDNA bzw. digoxinmarkierter Oligonukleotide sowie durch die Reaktion stadienspezifisch gebildeter Proteine mit spezifischen Antikörpern.


Im Einzelnen werden folgende Problemkreise untersucht:

  • die Unterscheidung von parenchymähnlichen Zellen und meristematischen Zellen in proembryogenen Massen (PEM´s),
  • die Charakterisierung der Matrix-Zellen und der Rindenzellen in globulären Embryonen,
  • die Charakterisierung von verschiedenen Zelltypen (Epidermiszellen, chloroplastenhaltige
    Zellen, Parenchymzellen, Xylemzellen etc.) in bipolaren Embryostrukturen.
  • Expression des Kardenolidstoffwechsels in somatischen Embryonen von Digitalis lanata

Somatische Embryonen von Digitalis lanata synthetisieren nach dem Ergrünen Kardenolide. Es wird vermutet, daß die Enzyme des Kardenolidstoffwechsels im Zuge differentieller Genexpression im Verlaufe der somatischen Embryogenese de novo gebildet werden. Hierzu werden an der Kardenolidbiosynthese beteiligte Enzyme aus den somatischen Embryonen extrahiert und gereinigt. Die Enzymproteine werden ansequenziert und es werden entsprechende Oligonukleotide synthetisiert. Mit Hilfe dieser Nukleotide und unter Verwendung von Antikörpern, die gegen die Enzymproteine gerichtet sind, wird die Ausprägung des Kardenolidstoffwechsels auf mRNA- und Proteinebene untersucht.

  • Bildung, Transport und Abbau von Herzglykosiden in Digitalis lanata
  • Biosynthese von Tropanalkaloiden, Regulation der Biosynthese auf enzymatischer und genetischer Ebene

Aus tropanalkaloidbildenden Wurzelkulturen verschiedener Solanaceen wurden zwei unterschiedliche Enzyme gereinigt, die den Metabolit Tropinon zu unterschiedlichen isomeren Produkten reduzieren. Die Tropinonreduktion konnte so als Verzweigungspunkt der Tropanalkaloidbiosynthese belegt werden. Tropin als ein Produkt der Tropinonreduktion wird in Atropin eingebaut, Pseudotropin als das andere Reduktionsprodukt führt nach der aktuellen Arbeitshypothese in einigen Solanaceen (Atropa, Hyoscyamus) zu einer kürzlich beschriebenen Gruppe von hydroxylierten Nor-Tropanalkaloiden, den Calysteginen. Die einzelnen Schritte der Bildung der Calystegine aus Pseudotropin werden derzeit untersucht.

  • Biosynthese von Calysteginen als Tropanalkaloide in Kartoffeln: Akkumulation in verschiedenen Organen und Entwicklungsstadien, Untersuchung zur Bildung über den bekannten Tropanalkaloidstoffwechsel

Die Untersuchung erfolgt sowohl an Wurzelkulturen als auch in intakten Pflanzen von Kartoffeln. Es werden markierte Metabolite gefüttert, beteiligte Enzyme isoliert und gemessen und die Expression von bekannten Genen des Tropanalkaloidstoffwechsels untersucht und mit molekularbiologischen Methoden verändert.

  • Biosynthese von Tropanalkaloiden, Regulation der Biosynthese auf enzymatischer und genetischer Ebene

Aus tropanalkaloidbildenden Wurzelkulturen verschiedener Solanaceen wurden zwei unterschiedliche Enzyme gereinigt, die den Metabolit Tropinon zu unterschiedlichen isomeren Produkten reduzieren. Die Tropinonreduktion konnte so als Verzweigungspunkt der Tropanalkaloidbiosynthese belegt werden. Tropin als ein Produkt der Tropinonreduktion wird in Atropin eingebaut, Pseudotropin als das andere Reduktionsprodukt führt nach der aktuellen Arbeitshypothese in einigen Solanaceen (Atropa, Hyoscyamus) zu einer kürzlich beschriebenen Gruppe von hydroxylierten Nor-Tropanalkaloiden, den Calysteginen. Die einzelnen Schritte der Bildung der Calystegine aus Pseudotropin werden derzeit untersucht.

  • Biologische Funktion der Calystegine bei der Integration der Pflanzen in ihre Umwelt, Wirkungen der Calystegine auf Insekten und Mikroorganismen

Calystegine sind potente Glycosidasehemmstoffe, die, wie z.B. Acarbose, pharmazeutische Anwendung finden könnten. Die Bedeutung der Calystegine für die produzierenden Pflanzen in ihrem Ökosystem wird derzeit untersucht. Insbesondere wird die Wechselwirkung von Calysteginen mit Mikroorganismen untersucht, dazu werden Bakterien und Pilze von frei wachsenden Pflanzen von Calystegia sepium und Convolvulus arvensis isoliert. Das Freßverhalten von Insekten aus calysteginhaltigen Blättern soll ebenfalls beobachtet werden.

  • Suche nach Elongationsfaktoren (EF) der Translation bei Gerste (Dr.Müller-Uri, Drittmittelgeber: Volkswagenstiftung)

Das Phytohormon Jasmonat induziert die de novo Synthese von verschiedenen Polypeptiden in Gerstenblättern. Die Zuordnung einer Funktion für diese induzierten Proteine konnte nur für die Thionine (ca. 6-9000 Da) und für das JIP60 (Jasmonat-induziertes Protein) wahrscheinlich gemacht werden. Für das letzte Protein konnte gezeigt werden, daß dies ein RIP (Ribosomen-inaktivierendes Protein) darstellt. Die RIPs wirken im Komplex der Translation mit verschiedenen Faktoren zusammen, unter denen auch die Elongationsfaktoren sind, denen man eine besondere regulatorische Rolle zuschreibt. Ziel dieses Projektes ist die Suche nach diesen Faktoren, deren Charakterisierung und Nutzung zur Klärung der Regulation der Translation der Gerste. Dies sollte über ein Screening einer Gerstengenbank erfolgen. Die Ergebnisse sollten die Wirkung von Jasmonat im Prozeß der Translation beschreiben und klären.


II. Arbeitsgruppe Pharmazeutische Biotechnologie/Zellphysiologie (Prof.Roos)

Forschungsschwerpunkte (Übersicht):

  • Signaltransfer bei der Elicitierung des Sekundärstoffwechsels in Pflanzenzellen;
  • Redoxsysteme in der Plasmamembran von Pilzzellen unter dem Einfluß von
    Hormonen und Regulatorproteinen;
  • Endogene Signalmoleküle bei der Auslösung der Alkaloidsynthese in Pilzen.

Dabei werden die folgenden Projekte bearbeitet:

  • Die Rolle des intrazellulären pH und Transports beim Signaltransfer zur Auslösung des Alkaloidstoffwechsels

In Zellkulturen der Pflanze Eschscholtzia californica und Hyphenzellen des Pilzes Penicillium cyclopium werden lokale pH-Änderungen mit Hilfe der intrazellären Fluoreszenz-Topografie am konfokalen Mikroskop gemessen. Die Funktion des lokalen pH als potentielles Signal zwischen der Zelloberfläche und den regulatorischen Zentren in Cytoplasma und Zellkern wird bei der Auslösung des Alkaloidstoffwechsels durch pathogene Mikroorganismen (Elicitierung) und durch endogene Signalmoleküle untersucht.

  • Struktur und ökologische Funktion von Signalpeptiden aus Penicillium cyclopium

Kulturen von Penicillium cyclopium produzieren Signalpeptide, die beim Kontakt mit keimenden Sporen die Induktion des später einsetzenden Alkaloidstoffwechsels auslösen.


Die sehr aufwendige Reinigung der Signalpeptide ergab bisher ein wirksames Molekül mit MW = 1434 Hydrolyse-Aminosäuren Glu, Gly, Ser, Ala, Asx (Val, Thr). An der Strukturanalyse weiterer aktiver, wahrscheinlich strukturell ähnlicher Peptide wird gearbeitet. Unter dem Einfluß des Signalpeptids werden Alkaloide in emersen Kulturen nicht nur vermehrt gebildet, sondern auch verstärkt ausgeschieden.

  • Kooperation zwischen Transportproteinen des Tonoplasten in eukaryotischen Mikroorganismen (Kurzwort: Tonoplastenproteine)

In Penicillium cyclopium wurde nachgewiesen, daß die Stimulation der Biosynthese von Benzodiazepin-Alkaloiden durch endogene Signalpeptide (Struktur noch unbekannt) mit der vorausgehenden Induktion eines Transportsystems für Phenylalanin in der Vakuolenmembran verknüpft ist. Mit Hilfe des photo-affinity-labelling konnten Phenylalanin bindende Proteine in Membranvesikeln markiert werden, als Voraussetzung für die folgende molekularbiologische Analyse.

  • Kopplung von Redoxaktivitäten, Aminosäuretransport und pH-Regulation am Plasmalemma von Pilzen und höheren Pflanzen (Kurzwort: Redoxtransport)

In drei Penicillium-Arten wurden Redoxsysteme nachgewiesen, welche Elektronen von intrazellulären Donatoren (wahrscheinlich Polyole) durch die Plasmamembran auf externen Akzeptoren (Schwermetallsalze) übertragen. In Penicillium cyclopium wurde die drastische Stimulation dieses Elektronentransfers durch extrazelluläre ß-Glucose gefunden. Die Reduktion führt zu einer Depolarisierung des Membranpotentials und einer intrazellulären pH-Verschiebung, gefolgt von der ATPase-katalysierten Ausscheidung von Protonen.

  • Die Rolle des vakuolären Transports bei der Alkaloidbiosynthese in Penicillium cyclopium

Die Bildung von Benzodiazepinen durch diesen Schimmelpilz ist regulatorisch mit dem Transport von Präkursoren und Signalmolekülen verknüpft. Unsere Arbeiten zeigen, daß

  • die Alkaloidbiosynthese selektiv aus dem Pool der vakuolären Aminosäuren gespeist wird,
  • die für den Prekursortransport verantwortlichen Transportsysteme in der Vakuolenmembran durch endogene Signalpeptide induziert werden, welche zugleich eine Steigerung der Alkaloidausbeute bewirken,
  • der Efflux aus der Vakuole durch cytosolisches ATP selektiv kontrolliert wird.
  • Die Elicitierung der Bildung von Phytoalexinen als Teil der pflanzlichen Pathogenabwehr

In Zellkulturen des Goldmohns (Eschscholtzia californica) wird die Auslösung der Biosynthese von Benzophenanthridin-Alkaloiden durch Elicitormoleküle aus Pilzzellen untersucht. Mit Hilfe der konfokalen Laser-Mikroskopie wurden dynamische pH-Karten erstellt, welche Veränderungen des cytosolischen pH lokalisieren und quantifizieren. Die durch Aktivitätsänderungen vakuolärer Transportsysteme ausgelösten Protonenfluxe sind wahrscheinlich Bestandteil der Signalkette, welche zur Expression von Abwehrgenen führt. Die zur Auslösung der Alkaloidbiosynthese führenden Signale können von der hypersensitiven Reaktion der Pflanzenzelle getrennt werden.

  • Die Wirkungsweise von trans-Plasmalemma Redoxsystemen in Pilzzellen

In Zellen von Penicillium cyclopium wurde das erste trans-Plasmalemma Redoxsystem in filamentösen Pilzen identifiziert. Es transportiert Elektronen von cytosolischen Donatoren auf externe Akzeptoren. Der Elektronenfluß wird über eine glucosesensitive Komponente in der Zellwand kontrolliert.


III. Arbeitsgruppe Streßproteine und Signaltransduktion" des Innovationskollegs Zellspezialisierung des FB Pharmazie und der Medizin (Prof. Gaestel)


Forschungsschwerpunkte:

  • Streßaktivierte Kinasekaskaden

Extrazellulärer Streß wie z.B. Hitzebehandlung, chemische Reize, Hyper- und Hypoosmolarität sowie UV-Strahlung führen zur Aktivierung verschiedener intrazellulärer Proteinkinasekaskaden. Eine dieser Kaskaden, die p38RK-MAP Kinasekaskade der Säugetiere, sowie die durch diese Kaskade aktivierte MAP-Kinase aktivierte Proteinkinase 2 (MAPKAP K2) stellen den Schwerpunkt der Untersuchungen der Arbeitsgruppe dar. Es werden molekulare Mechanismen der Aktivierung dieser Kinasen und der Steuerung ihrer intrazellulären Lokalisation untersucht. Zur weiteren Charakterisierung der Rolle der MAPKAP K2 für Wachstum, Differenzierung und Streßantwort wird u.a. die Methode des gene targeting in der Maus angewandt. Untersuchungen zu streßinduzierten Kinasekaskaden in Pflanzen sind vorgesehen.

  • Struktur und Funktion der kleinen Hitzeschockproteine

Nachdem für die kleinen Hitzeschockproteine (15-30 kDa, Abk. sHsp) in vitro Chaperon-Eigenschaften nachgewiesen werden konnten, soll untersucht werden, inwieweit diese Eigenschaften für die Herausbildung zellulärer Streßresistenz verantwortlich sind. Dazu werden verschiedene sHsp-Mutanten hinsichtlich ihrer in vitro Chaperon-Eigenschaften und ihrer Fähigkeit, nach Überexpression in Zellkulturen Resistenz zu vermitteln, verglichen. Parallel dazu soll die Rolle der sHsps für die Entwicklung der Maus mittels gene targeting analysiert werden. Weitere Versuche zur Analyse der funktionellen Gemeinsamkeiten von sHsps in Säugerzellen und Pflanzen sind vorgesehen.


Zum Verständnis der Rolle der streßabhängigen Phosphorylierung der sHsps in Säugern werden Phosphorylierungsmutanten dieser Proteine charakterisiert. Der Einfluß der Phosphorylierung der sHsps auf deren Oligomerisierung und Chaperon-Eigenschaften wird insbesondere mittels der Methode des molekularen Mimikry von Phosphorylierung durch Ersetzen der phosphorylierbaren Serine durch Aspartat oder Glutamat untersucht. Arbeitsgruppe am Institut für Pflanzenbiochemie (Prof. Strack)

  • Enzymologie und molekulare Regulation des pflanzlichen Sekundärstoffwechsels

Die interdisziplinär angelegten Arbeiten umfassen mechanistische und funktionelle Aspekte des pflanzlichen Sekundärstoffwechsels. An pflanzlichen Zellkulturen und Ganzpflanzen werden sowohl neue Sekundärstoffe, deren Biogenese und Enzymologie, als auch die Pathogen- und Symbionten-induzierte Expression ihrer Biosynthesewege untersucht.


Die Schwerpunkte der Arbeiten sind:


(1) Biosynthese von phenolischen Estern und Amiden; Tonoplasten-katalysierter Vakuolen-Eintransport einer Acylglucosid-abhängigen Hydroxyzimtsäure- Transferasen Arabidopsis; Phytophthora infestans-induzierte Coenzym A- abhängige Hydroxyzimtsäure-Transferaseaktivität in der Bildung zellwandgebundener Hydroxyzimtsäureamide bei Kartoffeln; Klonierung und Expression der Transferasen in E. coli.


(2) Biosynthese von Betalainen (gelbe Betaxanthine und rot-violette Betacyane); divergente Umwandlung von DOPA in cyclo-DOPA und Betalaminsäure; Kondensation der Betalaminsäure mit cyclo-DOPA zu Betanidin und anschließende Glucosidierung (Betacyane) bzw. Kondensation mit Aminosäuren und Aminen (Betaxanthine); Phylogenie der involvierten Enzyme.


(3) Bildung von Endo-(arbuskulären) und Ektomykorrhizen; Aufklärung der moleku- laren Grundlagen der Wurzel-Pilz-Erkennung; pilzinduzierte Veränderungen des Stoffwechsels und der Genexpressionsmuster der Wurzel.


2.2.3. Institut für Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie

Pharmazeutische Technologie

Während um 1970 eine sehr breite Palette von Themen unter BOGS bearbeitet wurden, die Salben, Emulsionen, Pflanzenauszüge und Tabletten umfaßten, entwickelte sich das Arbeitsgebiet stark in die Richtung der festen Peroralia. Vor allem wurde die Entwicklung von "peroralen Retardarzneiformen" profiliert. In diesem Zusammenhang entwickelten sich Forschungsgebiete, die für die Tablettierung Grundlagen schufen, wie Untersuchungen zur Identifizierung und Modifizierung physikalischer Eigenschaften fester Arznei- und Hilfsstoffe, Verbesserung der Löslichkeit schwerlöslicher Arzneistoffe und die Befilmung von Tabletten.


Daneben wurden Arbeiten zur Entwicklung von Mikroformen durchgeführt, die zur Entwicklung von peroral anwendbaren Impfstoffen für Tiere führten. Die jetzigen Arbeiten leiten sich von dieser Tradition ab. Heute wird vor allem an folgenden Themenkomplexen gearbeitet:


I. Tablettierung


Physik der Tablettierung


Die Tablette ist als komplexes physikalisches System zu betrachten.


In diesem Teil werden vor allem die Mechanik des Verdichtungsvorganges zu tablettierender Haufwerke (Verformungsverhalten, thermodynamische Prozesse) und daraus resultierende Tabletteneigenschaften untersucht.


Dazu zählen Einflüsse der Preßkraft auf Tabletteneigenschaften, Veränderungen physikalischer Eigenschaften von Arznei- und Hilfsstoffen unter der Preßkraft, Einfluß von Hilfsstoffeigenschaften auf die Tablettenbildung. Neben den traditionellen Hilfsstoffen wie Stärken und mikrokristallinen Zellulosen werden neuerdings immer mehr Polymere in die Verwendung und damit auch in die Untersuchungen einbezogen.


Diese Arbeiten erfolgen an einer modern instrumentierten Tablettenmaschine, an der die Signale für die Kraft und den Stempelweg nach Verstärkung auf einem Computer direkt verarbeitet werden können. Hauptsächlich erfolgt die Auswertung der Meßergebnisse zur Untersuchung von Kompatibilität, Energiebilanzen im Kraft-Weg-Diagramm und die Kompressibilität.


Über eine mathematische Modellbildung wurden vor allem die Komprimatbildungsenergie, die plastische Verformbarkeit sowie die Energie der elastischen Rückdehnung der Tablette berechnet und daraus Schlüsse für das Tablettierverhalten von Arznei- und Hilfsstoffen gezogen. Als besonders geeignet zur Anpassung des Kraft-Zeit-Verlaufes bei der Tablettierung erwies sich die modifizierte Funktion nach Fraser-Suzuki. Diese Funktion stellt einen neue Methode zur Untersuchung des Verdichtungsverhaltens von pharmazeutischen Hilfsstoffen dar. Der Parameter S (Form des Kurvenabstiegs) erlaubt eine qualitative Auswertung des elastischen Verhaltens während des Preßvorganges. Der Parameter A (Form des Kurvenanstiegs) und des Parameters Tr (Zeit des Kraftmaximums) ermöglichen eine quantitative Auswertung der irreversiblen Verformung. Mit Hilfe dieser Funktion konnten auch Wechselwirkungen in binären Hilfsstoffgemischen nachgewiesen werden.


Der Einsatz der thermomechanischen Analyse waren in den Tabletten Rest- oder Eigenspannungen nach dem Ausstoß aus der Matrize nachweisbar. Auf diese Weise wurden verschiedene Cellulosederivate untersucht, u.a. Ethylcellulose, die zur Herstellung von Matrixtabletten mit verlängerter Wirkung eingesetzt wird und die üblicherweise als Filmbildner bekannten Hydroxypropylmethylcelluloseactetat-Sorten (HPMCAS), die aber auch zur Tablettierung von Mikroorganismen eingesetzt werden.


Zerfallende Tabletten


Untersuchungen an zerfallenden Tabletten wurden vor allem hinsichtlich der Tablettierung schwer zu tablettierender Arzneistoffe, z. B. mit sehr niedrigem Schmelzpunkt wie Dexibuprofen, Ibuprofen und Ketoprofen, durchgeführt. Vor allem durch Maßnahmen zur Einschränkung der Hitzeentwicklung an der Maschine, z. Teil über besondere Rezepturen, konnte das Problem speziell bei den genannten Stoffen zufriedenstellend gelöst werden. Bei geringerer Dosierung war eine Verpressung nach eine sog. molekularen Verkapselung mit Cyclodextrinen möglich.


Tabletten enthalten im allgemeinen verschiedene Hilfsstoffe, die z.B. als Füll- und Bindemittel, Zerfallsförderer, Fließregulierungs-, Schmier- oder Gleitmittel wirken.


Günstig sind Hilfsstoffe, die mehrere Funktionen in sich vereinigen und deshalb den mit der Anzahl der Inhaltsstoffe zunehmenden Validierungsaufwand verringern.


Wir fanden durch Kombination von hochsubstituiertem Stärkeacetat (Sconacell® A) und Stärke über gemeinsame Fällung einen multifunktionalen Hilfsstoff, bei dem Füll-, Binde- und Sprengmitteleigenschaften kombiniert werden und in ihren Funktionen erhalten bleiben.


Nichtzerfallende Tabletten


Unter diesem Thema beschäftigten wir uns vor allem mit der Modellierung der Diffusionsprozesse bei der Arzneistofffreisetzung aus Retard-Tabletten in Verbindung mit dem Tablettierverhalten.


Der Mechanismus der Arzneistofffreisetzung aus solchen nichtzerfallendenTabletten auf der Basis quellbarer Gelbildner, die durch Quellung, Diffusion und Erosion den Arzneistoff freisetzen werden immer häufiger zur Herstellung von Retardformen eingesetzt.


Um Verständnis der Freisetzungsvorgänge aus solchen Tabletten zu gewinnen, wurde versucht, die Beziehungen


Diffusion von Wasser in die Tablette Auflösung des Arzneistoffes Diffusion des Arzneistoffes aus der Tablette darzustellen. Die Diffusion von Wasser in die Tablette wurde über die Messung der Quellung mit verschiedenen Methoden, die Anwendung von Ultraschall und der Röntgenmikroanalyse dargestellt


Mit Hilfe rasterelektronenmikroskopischer Aufnahmen unter Einbeziehung Elementverteilungsbildern, die über die Röntgenmikroanalyse erhalten wurden, konnten Konzentrationsverläufe innerhalb der Tablette dargestellt werden.


Mittels rasterelektronenmikroskopischer Aufnahmen an Schnitten von Tabletten nach partieller Freisetzung des Arzneistoffes, Schockgefrieren in flüssigem Stickstoff und anschließender Gefriertrocknung wurden wiederum Strukturen sichtbar, die Aufschlüsse über den Quellungsverlauf sowie den Zusammenhang von Quellung und Arzneistofffreisetzung geben.


II. Filmbildung, Befilmung, Filmdragees

Ziel des Aufbringens von Filmen auf Tabletten ist der Schutz von Arzneistoffen, Schutz des Verdauungskanals vor Arzneistoffen, Steuerung der Arzneistofffreisetzung. Dieses geschieht meist in der Wirbelschicht. Dabei ist die Einwirkung von Stoffen, die sich im Kern befinden bzw. von außen auf die Hülle einwirken von wesentlicher Bedeutung für die Bildung und das Verhalten der Filme.


Ausgehend von Interessen der pharmazeutischen Industrie werden z. Zt. vor allem Umhüllungen, die während der Tablettierung intakt bleiben und nach dem Zerfall der Tablette als multipartikuläre Zubereitung mit ihren Vorteilen wirksam werden, bearbeitet. Es konnte eine Filmbildnerrezeptur entwickelt werden, die einen ersten Erfolg auf diesem Weg darstellt.


III. Herstellung von Pellets und Mikroformen (Mikrosphären, Mikrokapseln)

Mikroformen dienen in der Regel zur Steuerung des Transfers durch den Verdauungstrakt, Steuerung der Arzneistofffreisetzung. Es wurden vor allem physikalisch-chemische Zusammenhänge in Verbindung mit den Eigenschaften des Wandmaterials als Faktoren der Bildung von Mikrokapseln untersucht.


IV. Untersuchung und Beeinflussung von Hilfsstoffen, insbesondere auf Zellulose basis

Sie dienen zur Herstellung von Tabletten und Filmen, Beeinflussung der Filmbildung und Beeinflussung der Auflösung der Filme. Untersucht wurden u. a. Wechselwirkungen der Polymeren mit anderen Hilfsstoffen und Arzneistoffen sowie physikalischen und physikalisch-chemischen Einflüssen der Umgebung auf das Verhalten der Polymere.


Speziell konnten mit anorganischen Ionen Wechselwirkungen nachgewiesen werden, die vor allem zu einer verstärkten Quellung führten. Eine Veränderung der Oberflächenpolarität führte zu einer Veränderung der Mukoadhäsivität. Besondere Beachtung fand vor allem die Protonenpermeabilität nach Zusatz bestimmter Ionen und organischer Verbindungen.


Biopharmazie

I. Beeinflussung der Lipidorganisation des Stratum corneum zur Modulation der Barrie- refunktion und der Wirkstoffpenetration in die menschliche Haut (in Kooperation mit der Hautklinik der Martin-Luther-Universität)

Aufbauend auf den bisherigen Arbeiten im SFB 197 wird die Modulation der Penetration von Wirkstoffen in die menschliche Haut systematisch untersucht. Bisher wurden verzweigte und ungesättigte Fettsäuren sowie Liposomen als Penetrationsenhancer untersucht. Zur Zeit laufen Untersuchungen mit Glykolipiden mit systematisch variierter Struktur und bipolare Substanzen, die die Bilayer durchspannen, als Penetrationsreducer unter dem Aspekt des "drug localizer effect". Es soll geklärt werden, welchen Einfluß die Lipidkopfgruppen und die Acylketten auf die Organisation der Stratum corneum Lipide und auf die Penetrationsbeeinflussung haben. Die Arbeiten werden auf mehreren Ebenen parallel durchgeführt:


Erstens soll zunächst der Einfluß der Modulatoren auf die Organisation der Hautlipide untersucht werden. Dazu sollen mikrokalorimetrische, spektroskopische (Ramanspektroskopie, FTIR), röntgenographische Methoden und elektronenmikroskopische Untersuchungen eingesetzt werden.


Zweitens wird der Einfluß der Modulatoren auf die Penetrationskinetik von Wirkstoffen in die menschliche Haut untersucht. Dazu wird sowohl die Penetration der Wirkstoffe als auch der Modulatoren in die menschliche Haut und das enzymatisch isolierte Stratum corneum gemessen, um ein umfassendes Bild der Penetrationsverhältnisse zu erhalten. Die Penetration der Modulatoren soll mit GC-MS, HPLC-MS und CLSM verfolgt werden.


Unter dem Gesichtspunkt der effektiven, optimalen Anwendung der Modulatoren ("drug localizer effect") werden diese Substanzen in geeignete Vehikelsysteme inkorporiert. Als Vehikelsysteme sollen Propylenglykolsysteme und moderne kolloidale Arzneistoffträgersysteme (Mikroemulsionen, Nanoparts und Liposomen) eingesetzt werden.


Drittens wird der Einfluß der Modulatoren auf die Proliferation der Keratinozyten unter in vitro Bedingungen untersucht, um erste Anhaltspunkte über die epidermale Regeneration bzw. Zelltoxizität zu erhalten.


\fettII. Entwicklung von Stärke als pharmazeutischer und kosmetischer Hilfsstoff (in Zusammenarbeit mit Prof. Zessin und Prof. Wohlrab mit der Firma Buna Sow Leuna Olefinverbund GmbH)}

Es wird mit der Firma Buna Sow Leuna Olefinverbund GmbH (BSL) produzierte Produkt Stärkeacetat (SA) zu einem Hilfsstoff entwickelt, der in der Pharmazie und Kosmetik eine breite Anwendbarkeit finden soll. Diese Entwicklung erfordert Arbeiten sowohl zur Toxizität und Teratogenität, da Hilfsstoffe nach Arzneimittelgesetz (AMG, 1976) den Wirkstoffen gleichgestellt sind, als auch zur pharmazeutischen und kosmetischen Anwendbarkeit der Substanz. Die Vorteile, die der Einsatz dieser Substanz bietet, liegen einerseits in der breiten Anwendbarkeit in der Pharmazie und Kosmetik und andererseits im niedrigen Herstellungspreis. Insbesondere der letzte Punkt bringt für dieses Produkt große Marktvorteile gegenüber Vergleichspräparaten.


Es ist deshalb vorgesehen, die Anwendbarkeit von Stärkeacetat (SA) in der Pharmazie und Kosmetik wie folgt zu untersuchen:

  1. Allgemeine analytische und strukturelle Charakterisierung von SA,
  2. Anwendbarkeit von SA als Hilfsstoff zur Tablettierung und Befilmung,
  3. Anwendbarkeit von SA zur Herstellung halbfester Arzneizubereitungen zur topischen Applikation und
  4. Herstellung von Mikro- und Nanokapseln zur topischen und parenteralen Applikation.

Dabei wird bei Punkt 1 auf die bereits in der Firma Buna Sow Leuna Olefinverbund GmbH (BSL) vorhandenen Daten aufgebaut. Punkt 2 wird unter der Leitung von Prof. Dr. G. Zessin bearbeitet. Die Arbeiten zu Punkt 3 und 4 werden von Prof. Dr. R. Neubert und Prof. Dr. W. Wohlrab durchgeführt. Dazu erfolgen in der Hautklinik der Martin-Luther-Universität auch die erforderlichen Untersuchungen zur Dermatotoxizität.


III. Resorptionsverbesserung von Cephalosporinen

Eine große Anzahl von Cephalosporinen wird nach oraler Administration nicht resorbiert und kann nur i.v. bzw. i.m. verabreicht werden. Da die orale Gabe die günstigste Arzneistoffverabreichung darstellt, gibt es in der Literatur zahlreiche Versuche, diese Cephalosporine oral resorbierbar zu machen. Dies wird durch Prodrugbildung erreicht bzw. durch gleichzeitige Gabe von Stoffen, angestrebt, die die Resorption verbessern. Innerhalb dieses Forschungsschwerpunktes wird die Resorptionsverbesserung von Cephalosporinen durch Aggressierung mit lipophilen Aggregatbildnern ("Enhancern") untersucht. Der Effekt der "Enhancer"-Wirkung wird an biologischen Systemen, wie isoliertem Dünndarm an Vesikeln aus "brush border" Lipiden, humanen Epithelzelllinien oder in vivo untersucht. Es wird z.B. auch geprüft, ob und inwieweit die Enhancer die Darmschleimhaut beeinträchtigen.


Untersuchungen zu den physikochemischen Ursachen der Wechselwirkung zwischen den Substanzen, die als Enhancer fungieren und den Cephalosporinen, wurden bisher nur vereinzelt durchgeführt.


Innerhalb dieses Forschungsschwerpunktes werden deshalb folgende Problemkreise bearbeitet:

  1. Messung der Verteilungskoeffizienten der Cephalosporine im System n-Oktanol/Puffer pH 7.2, um zu untersuchen, ob eine Erhöhung der Lipophilie der Cephalosporine erfolgt, wenn gleichzeitig Tenside eingesetzt werden.
  2. Untersuchungen an künstlichen und biologischen Transportsystemen, mit dem Ziel herauszufinden, inwieweit die durch Wechselwirkung zwischen Cephalosporinen und Tensiden hervorgerufene Erhöhung der Lipophilie der Cephalosporine für eine Resorptionsverbesserung dieser Wirkstoffe ausgenutzt werden kann.
  3. Anhand pharmakokinetischer Untersuchungen am Kaninchen wird untersucht, ob die in vitro durch ionogene Tenside hervorgerufene Steigerung der Lipophilie und des Membrantransportes in vivo zur Resorbierbarkeit der eingesetzten Cephalosporine führt.

Als Modell-Cephalosporine wurden Cefpirom, Cefodizim und Cefuroxim eingesetzt.


\fettIV.Untersuchung zur Wechselwirkung von Nahrungsbestandteilen mit Arzneistoffen (in Zusammenarbeit mit dem Deutschen Institut für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke)}

Aufbauend auf den Methoden, die bisher im Projekt Nahrung zur Charakterisierung von Wechselwirkungen zwischen Pektinen, Gallensäuren und Arzneistoffen eingesetzt wird, soll der Einfluß von Lipiden und Gallensäuren sowie der Fettverdauung auf die Resorption lipophiler Arzneistoffe untersucht werden. Dabei soll geprüft werden, inwieweit der Mechanismus der Resorption dieser Arzneistoffe durch die Variation der Lipide und der Gallensäuren sowie durch gleichzeitig verabreichte Ballaststoffe beeinflußt wird.


V. Entwicklung von Phytopharmaka auf biotechnologischer Basis

Innerhalb des vorliegenden Projektes sollen vom Institut für Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie Arbeiten zur Analytik der Inhaltsstoffe in relevanten, biotechnologisch hergestellten Phytopharmaka durchgeführt werden.


Weiterhin soll nach der Herstellung eines pharmazeutisch verwertbaren Extraktes an der Produktion galenischer Zubereitungen gearbeitet werden, deren Schwerpunkt auf die Entwicklung halbfester Arzneiformen ausgerichtet ist.


VI. Mathematische Beschreibung der Wirkstoffpenetration in die menschliche Haut

Im vorliegenden Projekt wird die Liberation und die Penetration von Wirkstoffen aus halbfesten, mehrphasigen Formulierungen, wie ein in vitro Modellsystem und exzidierte menschliche Haut, mathematisch modelliert. Es werden durch geeignete mathematische Modelle und numerische Simulation Grundlagen zur Steuerung der Liberation der Wirkstoffe aus den genannten Arzneiformen erarbeitet. Zur mathematischen Modellierung wird ein Kompartimentmodell und ein Diffusionsmodell entwickelt. Die mathematischen Modelle werden anhand experimenteller Daten überprüft.


VII. Entwicklung eines Modellsystems zur Untersuchung bioadhäsiver Arzneiformen an trägerfixierte Targetstrukturen

Der Nachweis des Haftens supramolekularer Systeme (Zellen, pharmazeutisch relevante Vesikelsysteme) auf modifizierten Schwingquarzen ist Mittelpunkt des vorgeschlagenen Projektes. Ausgangspunkt für die Untersuchungen ist die Entwicklung eines Modellsystems zur lektininduzierten Haftung von Leukozyten an Kohlenhydratstrukturen des Endothels. Dazu wird eine mit Glykolipiden dotierte Phospholipidmatrix auf dem Quarzkristall fixiert und deren Wechselwirkung mit lektintragenden Liposomen verfolgt.


Die Entwicklung eines derartigen Modells soll zeigen, daß die massensensitive Schwingquarztechnik geeignet ist, auch supramolekulare Strukturen nachzuweisen. Aus der Modellanordnung lassen sich zwei praxisrelevante Anwendungen ableiten:

  1. Die Neuentwicklung von Arzneiformen zielt verstärkt auf eine spezifische Fixierung der enkapsulierten Wirkstoffe an bestimmten Mucosa (Bioadhäsion). Diese Prozesse, basierend auf der Wechselwirkung Lektin-Glykolipid, sollen quantitativ und qualitativ verfolgt und optimiert werden.
  2. Durch Untersuchungen im Blut sollen Möglichkeiten geprüft werden, um spezifische Haftvorgänge von unspezifischen zu trennen. Es sollte z. B. möglich sein, auf der Basis zellspezifischer Erkennungsstrukturen eine Leukozytensubtypisierung durchzuführen, die Rückschlüsse auf bestimmte Krankheitsbilder erlaubt.

2.2.4. Institut für Pharmakologie und Toxikologie für Naturwissenschaftler

Der Umzug der Pharmazie in das neuerrichtete Gebäude am Weinberg war auch mit der Besetzung eines eigenen Lehrstuhles für Pharmakologie verbunden, der mit dem Mediziner Heinz Bekemeier besetzt wurde. In der Lehre wurden durch diesen Lehrstuhl außer der Pharmakologie auch die Physiologie, Pathophysiologie und Anatomie für Pharmazeuten sowie ein Kursus Diagnostische Laboratoriumsmethoden abgesichert. In der Forschung beschäftigte sich H. Bekemeier zunächst mit dem Vitamin D der Haut, später mit der Toxizität von Salicylsäure und Salicylsäurederivaten. Hieraus entwickelte sich das Forschungsgebiet Antirheumatika und Entzündung, das bis in die neunziger Jahre Schwerpunkt der pharmakologischen Forschung in Halle war. In Zusammenhang mit einer vertraglich fixierten Zusammenarbeit der Sektion Pharmazie mit dem Arzneimittelwerk Dresden auf dem Gebiet der Psychopharmaka (Synthese von Phenothiazinen, Butyrophenonen in der Arbeitsgruppe von L. Reppel am Bereich Pharmazeutische Chemie) wurden entsprechende psychopharmakologische Testsysteme entwickelt. Seit etwa 1980 stand die Entzündungsforschung im Mittelpunkt der Arbeiten. Forschungsschwerpunkte sind:

  • Mechanismus der Wirkungen, Neben- und Wechselwirkungen von Herzkreislaufmit- teln und neuen Antiphlogistika/Antirheumatika sowie von Immunpharmaka;
  • Methodenvergleich in vivo-in vitro für Antiphlogistika und Kreislaufpharmaka.

Seit 1995 konzentrieren sich die Arbeiten auf folgende Themen:

  • Zelluläre Signaltransduktion und Second-messenger-Systeme (Stickstoffmonoxid, [NO] Prostaglandine, cyclische Nucleotide etc. als Botenstoffe der intra- und inter- zellulären Kommunikation)
  • Regulation der Genexpression (Ferritin, Cyclooxygenase-2), Transkriptionsfaktoren als potentielle Wirkorte von Pharmaka;
  • Molekulare Grundlagen von Cytotoxizität (Tumornekrosefaktor, freie Radikale) und

Cytoprotektion (Prostaglandine, Antioxidanzien, Induktion cytoprotektiv wirksamer Gene);

  • Eisenabhängige Sauerstoffradikalbildung ("oxidativer Streß") als pathogenetischer Faktor (Arteriosklerose, myokardiale Ischämie, zentralnervöse Erkrankungen);
  • Molekulare Mechanismen der pharmakologischen Wirkung und Toleranzentwicklung von NO-Donoren.

Drei Projekte zur Untersuchung der pharmakologischen Relevanz von Stickstoffmonoxid werden im Folgenden näher vorgestellt:


Molekularer Mechanismus und funktionelle Bedeutung der Ferritininduktion durch Stickstoffmonoxid

Ferritin ist ein Protein mit cytoprotektiven Eigenschaften, die auf seiner Fähigkeit beruhen, die an der Bildung toxischer Sauerstoffradikale (oxidativer Stress) beteiligten cytosolischen Eisenionen zu binden. In den geplanten Studien sollen der molekulare Mechanismus und funktionelle Konsequenzen der Ferritininduktion durch Stickstoffmonoxid (NO) bzw. durch NO-freisetzende Pharmaka (NO-Donoren) untersucht werden, einer neuartigen biologischen Wirkung des NO-Radikals. Dabei werden an kultivierten Zellen unterschiedlicher Herkunft die NO-induzierte Ferritinexpression auf der Ebene der mRNA- und Proteinsynthese bestimmt und resultierende cytoprotektive Effekte mit Hilfe von Viabilitätstests erfaßt. Forschungsschwerpunkt ist derzeit die Frage nach den an der NO-abhängigen Ferritininduktion beteiligten second messengern sein (cyclische Nucleotide, Transkriptionsfaktoren wie NF-kB). Im Rahmen dieser Studie werden auch direkt antioxidative/zellprotektive Effekte von NO und anderen Agenzien mit "radikalfangenden" Eigenschaften charakterisiert. Diese Untersuchungen sollen nicht nur Aufschluß über die Regulation des Ferritingens geben, sondern auch Möglichkeiten für therapeutische Strategien bei Erkrankungen aufzeigen, bei deren Entstehung eine vermehrte Sauerstoffradikalbildung als Ursache diskutiert wird (Arteriosklerose, myokardiale Ischämie, Alzheimer, inflammatorische Prozesse).


Molekularer Wirkungsmechanismus von organischen Nitraten

Organische Nitrate vom Typ des Glyceroltrinitrats werden seit mehr als hundert Jahren erfolgreich bei der Behandlung der Angina pectoris bzw. der koronaren Herzkrankheit eingesetzt. Der vasoaktive Metabolit, das Stickstoffmonoxid-Radial (NO) wird auf bisher unbekannte Weise aus diesen Verbindungen im Organismus freigesetzt. Unsere Untersuchungen der letzten Jahre weisen dem Cytochrom-P-450-Enzymsystem eine entscheidente Bedeutung bei dieser sog. Bioaktivierung zu. Bei den derzeit durchgeführten Studien soll mit Hilfe kultivierter Zellen und klassisch-pharmakologischen Modellen (isolierte Blutgefäße, Langendorff-Herz) der Frage nachgegangen werden, welches P-450-Isoenzym in vivo für die NO-Bildung aus organischen Nitraten verantwortlich ist. Mit spezifischen P-450-Inhibitoren wird die Modulation der funktionellen Nitratwirkung analysiert. Darüber hinaus soll die humane cDNA verschiedener P-450-Isoenzyme in ein heterologes Expressionssystem (Säugetierzellen) eingeführt und die Fähigkeit der so transfizierten Zellen zur Bioaktivierung von organischen Nitraten gemessen werden. Von diesen Untersuchungen werden auch pharmakologische Ansatzpunkte zur Prävention/Aufhebung von Nitrattoleranz erwartet, einer klinisch relevanten Wirkungsabschwächung, die auf einer reduzierten NO-Freisetzung aus organischen Nitraten beruht.


Einfluß von NO und Antioxidanzien auf die Tumornekrosefaktor-mediierte vaskuläre Toxizität

Im Rahmen einer 1996 begonnenen Studie konnten wir einen deutlichen protektiven Effekt von NO und NO-Donoren auf die durch Tumornekrosefaktor hervorgerufene vaskuläre Toxizität zeigen (Polte T, Oberle S, Schröder H [1997] Nitric oxide protects endothelial cells from tumor necrosis factor--mediated cytotoxicity: possible involvement of cyclic GMP. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol [FEBS Lett, im Druck]). Diese mit zeitlicher Verzögerung einsetzende und langanhaltende Erhöhung der zellulären Resistenz gegenüber toxischen Cytokineffekten soll näher charakterisiert und zugrundeliegende Mechanismen untersucht werden (cGMP-Abhängigkeit, Induktion protektiver bzw. Hemmung nekrotischer/apoptotischer Prozesse, Hemmung der NO-Synthase-Induktion, Hemmung der Sauerstoffradikalbildung). Mit Hilfe eines ebenfalls 1996 etablierten In-vivo-Modells zum septischen Schock soll der Frage nachgegangen werden, ob NO bzw. NO-Donoren, aber auch klassische Antioxidanzien wie N-Acetylcystein (Schröder H, Warren S, Bargetzi MJ, Torti SV, Torti FM [1993] N-Acetyl-L-cysteine protects endothelial cells but not L929 tumor cells from tumor necrosis factor- -mediated cytotoxicity. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 347:664-666) eine therapeutische Bedeutung beim septischen Schock besitzen.


2.2.5. Institut für Arzneimittelepidemiologie und -ökonomie

Die Arzneimittelepidemiologie und -ökonomie integriert soziale, ökonomische und rechtliche Aspekte des Arzneimittels. Ausgehend von der naturwissenschaftlichen Bestimmtheit des Arzneimittels erfolgt vor allem eine Betrachtung des rechtlichen Rahmens, in den das Arzneimittel gestellt ist, seine Rolle in der Gesellschaft einschließlich volks- und betriebswirtschaftlicher Bezüge.


Es werden die Beziehungen, die Arzt, Apotheker und Patient untereinander und zum Arzneimittel eingehen, untersucht und in soziale, gesundheitspolitische und ökonomische Zusammenhänge eingeordnet. Mit naturwissenschaftlichen Methoden und Verfahren wird der Weg des Arzneimittels beginnend mit Forschung und Entwicklung, über Produktion und Vertrieb bis zur Anwendung verfolgt und bewertet. Entsprechende Untersuchungen leisten einen Beitrag zur Arzneimittelsicherheit und wirtschaftlichen Arzneimitteltherapie.


Gegenwärtig werden folgende Forschungsschwerpunkte bearbeitet:

  • Aufgaben und Stellung des Apothekers in der pharmazeutischen Betreuung,
  • Ökonomischer Nutzen von Pharmaceutical Care,
  • Kosten-Nutzen-Untersuchungen für die Anwendung von Arzneimitteln bzw. alternativer Verfahren der Arzneimitteltherapie,
  • Arzneimittelinformation in der Offizinapotheke.

2.3. Mitarbeit in Großforschungsvorhaben

2.3.1. Sonderforschungsbereich 363 "Molekulare Zellbiologie pflanzlicher Systeme"

Es war ein Glücksfall für die Pharmazie an der Hallenser Universität, daß Kurt Mothes nach dem 2. Weltkrieg in Halle tätig wurde und als Pharmazeut, langjähriger Direktor des Instituts für Biochemie der Pflanzen der Akademie der Wissenschaften der DDR und Präsident der Leopoldina die biowissenschaftliche Orientierung der Forschung in Halle nachhaltig beeinflußte. In der Fachrichtung Pharmazie wurde die Mothessche Tradition von M. Luckner erfolgreich weitergeführt. Die jahrelange Einbindung der Forschung der Pharmazeutischen Biologie in weit über die Grenzen der Pharmazie und der Hallenser Universität hinausreichende Großforschungsvorhaben (Forschungsverband "Molekulare Grundlagen der Entwicklungs-, Vererbungs- und Steuerungsprozesse", Abk.: MOGEVUS, Hauptforschungsrichtungen "Molekulare Wirkungsmechanismen biologisch aktiver Substanzen", Bioregulation pflanzlicher Systeme", "Pflanzliche Prozeßsteuerung und Phytopharmakologie") war die Grundlage dafür, daß nach der Wiedervereinigung als einer der ersten Sonderforschungsbereiche der Deutschen Forschungsgemeinschaft in den neuen Bundesländern 1993 der SFB 363 "Molekulare Zellbiologie pflanzlicher Systeme" mit M.Luckner als Sprecher gegründet werden konnte. In diesem SFB arbeiten Biologen, Biochemiker und Pharmazeuten der Universität Halle, des Instituts für Pflanzenbiochemie Halle und des Instituts für Pflanzengenetik und Kulturpflanzenforschung Gatersleben an Problemen der molekularen Zellbiologie pflanzlicher Systeme.


Die Arbeitsbedingungen haben sich 1995 durch den Umzug des Instituts für Pharmazeutische Biologie in ein eigenes Institutsgebäude sowie durch das im Jahr 1995 von der Universität gegründete Biozentrum wesentlich verbessert. Das Biozentrum koordiniert die biologisch-biochemische-biotechnologische Forschung in Raum Halle, ermöglicht die Anschaffung und den Betrieb von Großgeräten und leitet innovative Entwicklungen in Forschung und Anwendung ein. Das Forschungsverfügungsgebäude des Biozentrums wird nach seiner Fertigstellung 1998 auch für den SFB 363 zur Verfügung stehen. In ihm werden den gesetzlichen Vorschriften entsprechende Laboratorien für Molekularbiologie, Gentechnik, Isotopentechnik und Tierversuche sowie Flächen für die Aufstellung von Großgeräten vorhanden sein.


Die Kooperation zwischen den am SFB beteiligten Forschungsgruppen ist in letzter Zeit sehr eng geworden. Durch die Zusammenarbeit der Forschungsgruppen der Universität mit denjenigen des Instituts für Pflanzenbiochemie Halle und des Instituts für Pflanzengenetik und Kulturpflanzenforschung Gatersleben wurde die traditionell vorhandene Stärke pflanzenbiochemischer und molekularbiologischer Forschung im Raum Halle weiter ausgebaut. Wissenschaftler des Fachbereichs Pharmazie der Universität hatten hieran einen wesentlichen Anteil.


Die erste Bewilligungsphase lief von 1993 - 1995 und umfaßte die folgenden Projektbereiche:


Projektbereich A: Genstruktur und Genexpression
Projektbereich B: Signale und Signalwandlung
Projektbereich C: Somatische Embryogenese

Von Institut für Pharmazeutische Biologie waren in der ersten Bewilligungsphase drei Arbeitsgruppen beteiligt:


Projektbereich B:
Teilprojekt: Die Rolle des intrazellulären pH und Transports beim Signaltransfer zur Auslösung des Alkaloidstoffwechsels
Leiter: Prof. Dr. W. Roos , Institut für Pharmazeutische Biologie


Projektbereich C:
Teilprojekt: Die Regulation der Proteinsynthese in somatischen Embryonen von Digitalis lanata
Leiter: Prof. Dr. B Diettrich, Dr. A. Peterson, Institut für Pharmazeutische Biologie


Teilprojekt: Expression des Kardenolidstoffwechsels in somatischen Embryonen von Digitalis lanata
Leiter: Prof. Dr. M. Luckner, Dr. P. Lindemann, Institut für Pharmazeutische Biologie


Nach intensiver Diskussion wurde der SFB für die zweite Antragsperiode neu strukturiert, er umfaßt jetzt die folgenden Projektbereiche:


Projektbereich A: Genexpression und Zellspezialisierung
Projektbereich B: Zelluläre Proteinsortierung und Stoffwechselkompartimentierung
Projektbereich C: Signaltransfer und Streßantwort

Vom Institut für Pharmazeutische Biologie sind in der zweiten Bewilligungsphase beteiligt:


Teilprojekt A 10: Expression des Kardenolidstoffwechsels in somatischen Embryonen von Digitalis lanata
Leiter: Prof. Dr. M. Luckner, Dr. P. Lindemann, Institut für Pharmazeutische Biologie


Teilprojekt C 8: Die Rolle des intrazellulären pH beim Signaltransfer zur Elicitierung des Alkaloidstoffwechsels in Zellen aus Escholtzia-Suspensionskulturen
Leiter: Prof. Dr. W. Roos, Institut für Pharmazeutische Biologie


Für die Arbeitsgruppe von Frau Prof.Dr.B.Dräger wurde durch die DFG eine Option zur Teilnahme am SFB ausgesprochen und daraufhin ein


\kurisv{Teilprojekt Galystigine in Kartoffeln (Solanum tuberosum)}

vorbereitet.


2.3.2. Sonderforschungsbereich 197 "Lipidorganisation und Lipid-Protein-Wechselwirkung in Bio- und Modellmembranen"


Bereits seit 1980 beschäftigte sich die Arbeitsgruppe von Prof. Nuhn in enger Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Prof.Sackmann am Institut für Physikalische Chemie der Universität Halle mit Phospholipiden. Zusammen mit Arbeitsgruppen in Leipzig, Jena und Berlin waren diese Aktivitäten in der Hauptforschungsrichtung "Bio- und Modellmembranen" zusammengefaßt. Höhepunkt des wissenschaftlichen Lebens in diesem Großforschungsvorhaben der DDR waren jährlich durchgeführte Tagungen mit internationaler Beteiligung. Die im Rahmen dieser Hauptforschungsrichtung erzielten wissenschaftlichen Aktivitäten waren die Grundlage dafür, daß Arbeitsgruppen der Universitäten in Jena (Sprecher-Universität), Halle, Leipzig und Freiberg/Sachsen von der Deutschen Forschungsgemeinschaft einen Sonderforschungsbereich "Lipidorganisation und Lipid-Protein-Wechselwirkung in Bio- und Modellmembranen" (SFB 197) bewilligt bekommen haben, der sich jetzt in der zweiten Bewilligungsphase befindet.


Die erste Bewilligungsphase des SFB 197 umfaßte die Jahre 1993-1995, die zweite Bewilligungsphase läuft von 1996-1998.


Im SFB 197 werden Probleme der Membranforschung auf unterschiedlichen Ebenen bearbeitet, wobei die besondere Beachtung den Lipidkomponenten und ihrer Bedeutung bei der Wechselwirkung mit Proteinen gilt. Bedingt durch die hohe Komplexizität der biologischen Membranen ergibt sich die Notwendigkeit der Einbeziehung von Modellmembranen in die Untersuchungen. Für die Pharmazie sind Membranen als Targetstrukturen für Pharmaka, biologische Barrieren und Vesikelbildner (Liposomen, Mikroemulsionen, Nanoparts) von besonderem Interesse.


Inhaltlicher Schwerpunkt ist die interdisziplinäre Bearbeitung der Rolle der Lipidkomponenten lyotroper flüssigkristalliner Matrixsysteme, die in der biologischen Membran als fluide Bischicht (Bilayer) vorliegen. Die am Fachbereich Pharmazie durchgeführte Forschung auf diesem Gebiet ist durch ein hohes Maß an Kooperativität mit Arbeitsgruppen an naturwissenschaftlichen und medizinischen Einrichtungen innerhalb und außerhalb der eigenen Universität und zahlreichen internationalen Kontakten charakterisiert.


Der SFB umfaßt zwei Projektbereiche:


Projektbereich A: Biologische Systeme
Leiter des Projektbereichs: Dr.sc.nat.J.Gumbert, Institut für Molekulare Biotechnologie, Jena,seit 1996 Prof.Dr.Klinger, Medizinische Fakultät, Friedrich-Schiller-Universität Jena


Projektbereich B: Modellsysteme
Leiter des Projektbereichs: Prof.Dr.P.Nuhn, Fachbereich Pharmazie, Martin-Luther-Universität Halle.


Der Fachbereich Pharmazie war in der ersten Bewilligungsphase an den folgenden Teilprojekten beteiligt:


Teilprojekt A8: Wechselwirkung lyotroper Mesophasen mit dem Stratum corneum und deren Auswirkung auf die Wirkstoffpenetration
Leiter: Prof.Dr.R.Neubert, Institut für Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, in Zusammenarbeit mit der Hautklinik und dem Institut für Physiologische Chemie der Medizinischen Fakultät


Teilprojekt B2: Stabilität von lamellaren Strukturen unter extremen Bedingungen, Verhalten von Glykolipid-Systemen
Leiter: Prof.Dr.P.Nuhn, Institut für Pharmazeutische Chemie


Teilprojekt B3: Modelluntersuchungen zur chiralen Diskrimination in Monoschichtsystemen
Leiter: Dr.W.Rettig, Institut für Pharmazeutische Chemie


Teilprojekt B4: Synthese und Untersuchung von bipolaren Membranbildnern
Leiter: PD Dr.B.Dobner, Institut für Pharmazeutische Chemie


Teilprojekt B9: Lamellare Strukturen in siliciumhaltigen Modellsystemen, Darstellung und physikalisch-chemische Charakterisierung
Leiter: PD Dr.H.Richter.


Zur Berichterstattung über die erste Bewilligungsphase konnte auf 26 erschienene Publikationen verwiesen werden, an denen Wissenschaftler des Fachbereichs Pharmazie beteiligt waren, 23 weitere Publikationen waren zum Zeitpunkt der Berichterstattung im Druck.


In der zweiten Bewilligungsphase ist der Fachbereich Pharmazie mit den folgenden Teilprojekten beteiligt:

Teilprojekt A8: Beeinflussung der Lipidorganistion des Stratum corneum zur Modulation der Barrierefunktion und der Wirkstoffpenetration in die menschliche Haut
Leiter: Prof.Dr.R.Neubert , Institut für Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie (Zusammen mit Prof.Dr.Wohlrab, Hautklinik und Prof.Dr.Lasch, Institut für Physiologische Chemie der Medizinischen Fakultät)


Teilprojekt B2: Verhalten von Glykolipidsystemen
Leiter: Prof.Dr.P.Nuhn, Institut für Pharmazeutische Chemie (zusammen mit Dr.Förster, Institut für Physikalische Chemie des Fachbereichs Chemie)


Teilprojekt B4: Bipolare Membranbildner und kettenmodifizierte Lipide in Mischsystemen
Leiter: PD Dr.B.Dobner, Institut für Pharmazeutische Chemie


Teilprojekt B5: Theorie der Struktur und Transporteigenschaften von Modellmembranen
Leiter: Prof.Dr.Mögel, TU Bergakademie Freiberg (zusammen mit Prof.Dr.Wiese, Institut für Pharmazeutische Chemie)


Teilprojekt B9: Lamellare Strukturen in siliziumhaltigen Modellsystemen, Darstellung und physikalisch-chemische Charakterisierung
Leiter: PD Dr.H.Richter, Institut für Pharmazeutische Chemie


Teilprojekt B11: Immobilisierte Lipidschichten auf planaren Feststoffoberflächen als Biomembranmodelle zur Untersuchung von Zell-Biomembran-Wechselwirkungen
Leiter: PD Dr.Rothe, Institut für Physiologische Chemie der Medizinischen Fakultät (zusammen mit Dr.G.Bendas, Institut für Pharmazeutische Chemie).


2.3.3. Graduiertenkolleg "Transport von Wirkstoffen in biologischen Systemen"

Am 1. Februar 1995 wurde das Graduiertenkolleg "Transport von Wirkstoffen in biologischen Systemen" am Fachbereich Pharmazie der Martin-Luther-Universität von der Deutschen Forschungsgemeinschaft installiert. Das Graduiertenkolleg ist interdisziplinär angelegt. Im Graduiertenkolleg forschen 15 Kollegiaten auf den Gebieten Pharmazeutische Technologie/Biopharmazie, Wirkstoffsynthese, Analytik, Mathematik, Physikalische Chemie, Pharmakokinetik, Dermatologie, Augenheilkunde.


Das Graduiertenkolleg steht in enger Zusammenarbeit mit dem Sonderforschungsbereich 197 "Bio- und Modellmembranen". Engagierte Doktoranden sowohl der Grundlagenforschung, wie Mathematik, Physikochemie, Biochemie als auch der angewandten biologischen Forschung, wie Pharmazie, Pharmakokinetik, Dermatologie und Ophthalmologie sind an diesem Graduiertenprogramm beteiligt. Die Forschungsarbeit eines jeden Doktoranden ist Teil einer interdisziplinären Zusammenarbeit. Für die theoretische und praktische Ausbildung der Doktoranden ist ein Vorlesungs- und Praktikumsprogramm erstellt worden. Die Lehrveranstaltungen werden von am Kolleg beteiligten Professoren und Gastwissenschaftlern gehalten. Zusätzlich hat jeder Doktorand die Möglichkeit, wissenschaftliche Konferenzen und andere Universitäten zu besuchen.


Sprecher des Graduiertenkolleges ist Prof. Reinhard Neubert. Folgende Wissenschaftler des Fachbereiches sind am Graduiertenkolleg beteiligt:


Promotionsprojekt: "Beeinflussung der Fluidität von ausgewählten Stratum corneum Lipiden und deren Auswirkungen auf die Wirkstoffpenetration"
Leiter: Dr. Rettig (Institut für Pharmazeutische Chemie), Prof. Kresse (Fachbereich Chemie)
Kollegiat: Heike Schaffer


Promotionsprojekt: "Nahrungsbestandteile als Transportvehikel/Träger von Arzneistoffen im Gastrointestinaltrakt
Leiter: Prof. Dr. R. Neubert, Institut für Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie
Kollegiat: Maria Schwarz


Promotionsprojekt: "Untersuchung zur Penetration und Permeation von Wirkstoffen in die humane Haut ex vivo mit Hilfe der GC-MS und HPLC-MS"
Leiter: Prof. Dr. R. Neubert, Institut für Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie
Kollegiat: Raik Wolf


Promotionsprojekt: "Transportuntersuchungen an Cephalosporinen"
Leiter: Prof. Dr. R. Neubert, Institut für Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie
Kollegiat: Beate Wustmann


2.3.4. Innovationskolleg der DFG "Zellspezialisierung: Gemeinsamkeiten und Unterschiede bei Signaltransfer, Redoxkontrolle und Streßantwort in Pflanze, Tier und Mensch"


Dieses Kolleg wurde am 01.01.1996 an der Universität eingerichtet.
Sprecher: Prof. Dr. W. Roos, Fachbereich Pharmazie


In der intensiven Vorbereitungsphase haben Wissenschaftler aus der Universität, den Blaue-Liste-Instituten Halle und Gatersleben und der Max-Planck-Arbeitsgruppe "Biochemie der Peptidbindung" ein Konzept für die interaktive Zusammenarbeit von Arbeitsgruppen aus der pflanzlichen und der medizinisch-zoologischen Biochemie und Zellbiologie erarbeitet. Ergebnis dieser Vorbereitung war die Begutachtungsphase im November 1995, die positiv verlief, so daß das o.g. Kolleg zum 01.01.1996 eingerichtet werden konnte.


Zwei Arbeitsgruppen aus dem Fachbereich Pharmazie sind am Innovationskolleg beteiligt:


Expression von Peptidyl-prolyl-Isomerasen als Streßantwort während der Entwicklung somatischer Embryonen von Digitalis lanata
Leiter: Prof. Dr. Luckner/Prof. Dr. Diettrich, Institut für Pharmazeutische Biologie


Funktionen von Redoxsystemen der Plasmamembran im Signaltransfer zur Elicitierung des Alkaloidstoffwechsels Pflanzlicher Zellkulturen
Leiter: Prof. Dr. W. Roos, Institut für Pharmazeutische Biologie


2.3.5. Verbundprojekt im Biozentrum an der Martin-Luther-Universität "Transportmechanismen biologisch aktiver Substanzen"
Sprecher: Prof.Dr.R.Neubert, Institut für Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie


Vom Fachbereich Pharmazie sind die folgenden Projekte eingebunden:


Nachweis des Phloemtransports von Herzglykosiden durch die Aufnahme in das Gewebe von Cuscuta-Arten
Leiter: Prof.Dr.M.Luckner, Institut für Pharmazeutische Biologie


Untersuchungen zum Mechanismus des Transports hydrophiler Wirkstoffe in die menschliche Haut
Leiter: Prof.Dr.R.Neubert, Institut für Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie

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